7分钟科普“渝都亲友圈辅助器是不是骗人的(如何让系统发好牌)

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光从基因表达谱找有异常表达的基因也不全面 。做出来的基因表达谱往往有很多基因存在差异，有的可能是一些下游的免疫生物学反应
，有的可能是误差或个体差异（尤其是做的数量少时），剩下的可能才有加以考虑的价值。

另外 ，有时疾病易感基因本身表达并无改变
，而是通过调控其它基因发挥作用
。所以，致病基因的寻找应从多种途径着手。

一孔之见 ，如有谬误之处
，请大家指教 。 多谢verygood 兄，我的第一步可能只能做到表达谱的改变这一层次 ，如果有机会做下去的话
，如你所言，应该从各种途径全面考虑
。我现在的想法是以表达谱基因芯片技术为核心方法 ，做出患者和正常人小梁细胞基因表达谱的差异的总体信息
，如maxon和你所说，这样可能找到新的致病相关基因 ，也可能不行，我想着起码是一个方面吧（不知对不对）。 我目前所能考虑的是如何组织自己的思路
，来吧这个工作做好 。还有几个问题请教：

1.基因文库的建立方法中，比如有一篇文章中选了1118个基因进行研究 ，通过BLAST
，分成了已知基因、已知序列 、未知基因等几类，我不明白他们是如何从基因文库（提取细胞全mRNA逆转录来的)中选定的?(还是从别的地方查到的?) ，我理解好像是直接测序
，请问是如何从基因文库中找出（分离）这些基因一一测序的？

2.如何使用BLAST？比如同一文章中所说的已经测定出的1118个小梁细胞的表达谱基因序列我如何能查到？能给我讲解一下吗？太感谢了

有没有注意到一个问题,基因芯片只能检测已知的基因或序列,对于那些未知的则无能为力,一孔之见. Andrew说得不错，不过芯片中的基因数也在随对基因研究的深入而在不断增加
。对普通的研究来说 ，主要的已知通路基本已能包括。 多谢指教 。有能回答我上面几个问题的吗？我还是有些不明白
，看了一天资料也没有明白
。

请问：如果我用一个正常群体的基因表达谱cDNA定做了一个芯片（含已知的1118个基因），在与患者cDNA样品的杂交中发现有一个基因表达下调了或者不表达 ，其原因是什么呢？是真的没有表达还是别的？

多谢多谢 样本是否一致？比如血细胞
，其细胞亚群是否有可比性？

有对照吗？ 样本是随机样本，小梁细胞是均一的内皮细胞。至于对照 ，你指的是阴性对照
、阳性对照还是转录的内对照？

小弟所知甚少，低级错误也可能犯
，请多多指教 。 除去实验和DNA芯片误差外，在与患者cDNA样品的杂交中发现有一个基因表达下调了或者不表达 ，需要用RT-PCR进行验证
。其表达的下调或不表达
，可能是受到其上游基因的调控，也可能是基因本身结构有改变 ，如无义突变可检测到表达的下降。对这些经RT-PCR证实后
，应该进行测序，察看这些基因是否有结构的异常 。 在天天站长和各位战友的帮助下 ，我对现在所申请的课题从无知到略懂
，终于完成了自然科学基金申请书的写作，在明天 ，我们的这份凝结着大家的汗水和智慧的申请书就要送出去之前
，对各位这几天来的帮助表示诚挚的感谢，尽管这是我第一次写这样的申请 ，尽管几乎没有中的可能，我还是觉得自己学到了很多东西
，也结识了很多好朋友，真诚的感谢给了我这个机会！

我把这份申请的正文部分放在了附件里了 ，希望感兴趣的朋友可以看一下
，提一些宝贵意见，因为我认为这样的一个课题还是很值得去做的 ，尽管我们可能没有这个机会和能力去做。

再次感谢大家啦！

88411-.doc (76.5k) 恭祝申请成功！！ 谢谢天天站长的指教
，谢谢各位战友
。

近日科研基金开始申报，老板急命申请课题。由于对基础刚刚接触 ，故请教站长以及各位战友 。

1目前收集到一少见的单基因病（癫痫方面）
，在国内未见临床和基础报道
。临床工作，包括留取血样已经完成。

2本病自从98年以来 ，致病基因得到了定位和克隆
，但存在遗传异质性，相同的致病基因的突变位点也不相同 。多篇文章发表在nature genetic等权威杂志上
。最新的研究显示 ，仍有其他未知的致病基因。

3合作实验室，有曾经成功的定位和克隆了一例致病基因的经验 。

我们申请的目的是致病基因的定位和克隆
，并有望发现新的致病基因
。

想请教各位：

1在目前仅仅掌握临床资料的情况下，能否提出申请？

2还需要做那一方面的工作？

2如果可以 ，可能申请失败的原因是什麽?

谢谢各位
，急切盼望指教！谢谢 如果是单基因疾病，那要看你收集的家系怎么样了。另一个问题主要是你的临床诊断正确与否 。我不是临床的 ，这个临床诊断事关重大
，如果有些是诊断错误或分型有误的，很有可能导致无法discover disease gene 单基因疾病这方面的技术策略已经很成熟 ，有很多文献可以参考
。国内也有多家研究机构在做。 我想研究下某个基因SNP与一种疾病的关联 。国外已有报道在2个位点上有联系。那么我是进行RFLP分析
，还是用SNP分析？ 各位大侠，我最近在做一个X染色体连锁遗传家系的疾病相关基因的定位 ，现在已用两个位点的MARKER(STR)做了基因组扫描
，但是在连锁分析时遇到了困难，我用的是LINKAGE(version 5.1). 我想请教各位在进行连锁分析时 ，性连锁与常染色体连锁遗传参数设置有何不同？急盼各位予以赐教，不胜感激！ 答无事转转 我想研究下某个基因SNP与一种疾病的关联
。国外已有报道在2个位点上有联系。那么我是进行RFLP分析
，还是用SNP分析？

RFLP是最早期的遗传标记(第一代)，随着遗传学的发展和测序片段的不断增多 ，已出现了第二代、第三代遗传标记 。RFLP通过酶切作用进行分析
，操作简单，花费不多 ，但特异性差
，有被淘汰的趋势；SNP定位明确，相对花费较大 ，对其分析可以通过测序 、小测序(Snapshot)
、荧光探针、SNP芯片等方法
。

具体行RFLP分析
，还是用SNP分析看你的研究目标和经济实力。 请教verygood，能否介绍一下小测序（snapshot）？

我最近想检测某基因与疾病的关系 ，外显子较多（20）
，在其他疾病中已有突变热点（9 、11
、13、17exon），但我要研究的病未见报道 。请问我应对所有外显子测序吗？ coldant wrote:

请教verygood ，能否介绍一下小测序（snapshot）？

我最近想检测某基因与疾病的关系，外显子较多（20）
，在其他疾病中已有突变热点（9 、11
、13、17exon），但我要研究的病未见报道
。请问我应对所有外显子测序吗？

Snapshot为小测序反应 ，其原理简单地说是首先扩增包含SNP在内的一段DNA模板
，再对PCR产物进行纯化，加入带有不同荧光的ddNTP和中间探针（所谓中间探针即SNP前20个bp左右寡核苷酸序列 ，探针与ddNTP按照模板序列结合
，因为是ddNTP，其后不能再延伸 ，而结合的ddNTP反应的就是SNP情况）
，再纯化一下进行电泳，根据不同的荧光可以判断相应SNP基因型。

该方法适用于对已知SNP等位基因型进行确认 ，对探针要求不高；但操作步骤多
，大规模应用较为困难（采用基于毛细管的测序方法，如ABI3100测序仪系列时 ，相对工作量小些） 。

检测某基因与疾病的关系，外显子较多（20）
，在其他疾病中已有突变热点（9 、11、13
、17exon），建议你先研究一下这些位点
。当然如果基因序列很短 ，也可以直接测序
，因为目前发现的SNP或mutation毕竟还只有预计值的2%左右。

Good luck 谢谢verygood：）

最近忙着论文答辩的事情 。我对于这方面完全是菜鸟，但是老板说要有新意 ，同学给出了个这样的主意
。

目前已经提取DNA
，进行基因分型。但是我希望测序进行确定 。上面提到的SNAPSHOT是小型测序，我已经确定了突变位点 ，片段在300bp左右
，是否可以全部测序？

另外是全部的样本测序还是就挑选几个杂合子和纯合子测就可以证明？这方面的资料在哪里有介绍？我还是新手：（ 无事转转 wrote:

谢谢verygood：）

最近忙着论文答辩的事情。我对于这方面完全是菜鸟，但是老板说要有新意 ，同学给出了个这样的主意
。

目前已经提取DNA
，进行基因分型。但是我希望测序进行确定 。上面提到的SNAPSHOT是小型测序，我已经确定了突变位点 ，片段在300bp左右，是否可以全部测序？

另外是全部的样本测序还是就挑选几个杂合子和纯合子测就可以证明？这方面的资料在哪里有介绍？我还是新手：（

如果只是300bp
，且标本不多的话，还是直接测序好 ，因为不仅可以明确已知的SNP基因型
，还可能顺带发现一些文献未报道过的，这也就是说所有标本都要测序
。

如果只想对已知的那些SNP进行基因分型 ，你可以采用SNAPSHOT方法
，当然亦可以用RFLP，只是特异性差些 ，所得的条带不一定与目标SNP不同等位基因有关
，可能切到染色体其他区域。

这方面到没有一定的资料，我们也是做过以后才逐渐理解的 ，具体采用何种技术还是因地制宜吧 。 verygood wrote

检测某基因与疾病的关系
，外显子较多（20），在其他疾病中已有突变热点（9、11 、13
、17exon） ，建议你先研究一下这些位点
。当然如果基因序列很短，也可以直接测序
，因为目前发现的SNP或mutation毕竟还只有预计值的2%左右。

谢谢verygood老师 。我研究的基因编码区2930bp，mRNA5084bp ，基因全长80kb
。本打算直接测序
，但病人组18例（石蜡），对照组20例（外周血DNA行吗？） ，费用可能要6万！！！
，所以现在想改成PCR-SSCP加异常条带测序，您看行吗？ verygood wrote:

如果只是300bp ，且标本不多的话
，还是直接测序好，因为不仅可以明确已知的SNP基因型 ，还可能顺带发现一些文献未报道过的
，这也就是说所有标本都要测序。

如果只想对已知的那些SNP进行基因分型，你可以采用SNAPSHOT方法 ，当然亦可以用RFLP，只是特异性差些
，所得的条带不一定与目标SNP不同等位基因有关，可能切到染色体其他区域 。

这方面到没有一定的资料 ，我们也是做过以后才逐渐理解的
，具体采用何种技术还是因地制宜吧
。

测序以后的结果要分析突变有什么软件检测呢？另外的统计学分析是不是有专门的生物统计学书有相关的介绍？还是就是普通的统计就可以了？ To coldant ：

对于初步研究，您的方法应该可行。

To 无事转转：

测序以后的结果分析突变主要通过序列比对初筛 ，可以利用Blast进行 。不过确定是否确实为突变需要谨慎
，应扩大样本再进行分型研究。 作疾病相关研究，你的case 和control太少了
。一般国内期刊好像也要200对200 ，国外一般性期刊需要400-500对500左右。一流的杂志一般都是至少1000对1000的 。由于你经费不足
，你不可能作测序，你还是直接选用已知的位点做
。因为这个基因跟多种疾病相关 ，说明这个基因很保守
，很有可能跟你所研究的疾病相关，就算没有相关 ，通过与年龄、性别 、该疾病的危险因素综合分析（就是玩数字游戏），一般总能发文章的。

寻找疾病相关基因的SNP
，目前主要是直接测序（外周血抽提的DNA，而不是组织） ，通过对比病人和正常人（无该疾病的人）该基因序列
，搜寻SNP 。verygood所说的blast，实际上并不适用
。

你可对目标SNP所在区域设计一对prime1 ，使得该SNP位于其中,PCR长度500bp左右。同时在PRIMER1覆盖的区域内
，再设计一对PRIMER2 。PRIMER2其中一个引物的3‘最后一个碱基必需是与目标SNP所在位点的正常碱基互补，如此 ，若病人在此位点突变
，将导致PRIMER2一对引物不能扩增
。另外PRIMER2与PRIMER1至少相距100多bp,PRIMER2产物为200多BP。这样，在一个PCR反应中同时放入这2对引物 ，就可以得到4个片段（在设计引物时
，必须使得这4个片段的长度不同，以便电泳时区别） ，而含有目标SNP的个体，则只有3个片段
，通过电泳，就可以确定是否该个体有突变 。

这个方法具体的名称我忘了
。希望能对你有所帮组。 maxon wrote:

寻找疾病相关基因的SNP ，目前主要是直接测序（外周血抽提的DNA
，而不是组织），通过对比病人和正常人（无该疾病的人）该基因序列 ，搜寻SNP 。verygood所说的blast
，实际上并不适用。

你可对目标SNP所在区域设计一对prime1，使得该SNP位于其中,PCR长度500bp左右
。同时在PRIMER1覆盖的区域内 ，再设计一对PRIMER2。PRIMER2其中一个引物的3‘最后一个碱基必需是与目标SNP所在位点的正常碱基互补
，如此，若病人在此位点突变 ，将导致PRIMER2一对引物不能扩增 。另外PRIMER2与PRIMER1至少相距100多bp,PRIMER2产物为200多BP
。这样
，在一个PCR反应中同时放入这2对引物，就可以得到4个片段（在设计引物时 ，必须使得这4个片段的长度不同，以便电泳时区别）
，而含有目标SNP的个体，则只有3个片段 ，通过电泳
，就可以确定是否该个体有突变。

这个方法具体的名称我忘了 。希望能对你有所帮组
。

呵呵，我指的是借用blast来方便序列的比对 ，当然applied biosystems有更好的软件
，不过您如未购买相应仪器则很难获得。

至于标本量的多少，确实是越多越好 。对于相对危险度为2的致病位点来说 ，case-control各1000例检测效能才能达到100%
，病例数减少则检测效能也随之降低
。但对于初步研究，还不清楚该位点是否有研究疾病有关就大规模投入 ，有可能颗粒无收。

供参考 。 今天基康公司建议我直接测序
，把样本4个一组形成一个“pool？ ”来测，节省经费
。他们本来的建议是正常和病人各用4例分别形成1个“pool
”来找SNP ，然后用公司的TAG MAN（一种新技术）大规模检测SNP，但我没有这么多病人标本。所以只好只是测序 。

请大侠看看这样好吗？如果我总共25例病人分成6个“pool”测序再分析可以吗？

先谢谢了。 maxon wrote:

寻找疾病相关基因的SNP
，目前主要是直接测序（外周血抽提的DNA，而不是组织） ，通过对比病人和正常人（无该疾病的人）该基因序列
，搜寻SNP
。verygood所说的blast，实际上并不适用。

你可对目标SNP所在区域设计一对prime1 ，使得该SNP位于其中,PCR长度500bp左右 。同时在PRIMER1覆盖的区域内
，再设计一对PRIMER2
。PRIMER2其中一个引物的3‘最后一个碱基必需是与目标SNP所在位点的正常碱基互补，如此 ，若病人在此位点突变
，将导致PRIMER2一对引物不能扩增。另外PRIMER2与PRIMER1至少相距100多bp,PRIMER2产物为200多BP 。这样，在一个PCR反应中同时放入这2对引物 ，就可以得到4个片段（在设计引物时
，必须使得这4个片段的长度不同，以便电泳时区别） ，而含有目标SNP的个体，则只有3个片段
，通过电泳，就可以确定是否该个体有突变
。

这个方法具体的名称我忘了。希望能对你有所帮组 。

呵呵 ，谢谢了
。我在相关文献上看到的是设计2个引物（突变和未突变的）
，另外反义引物相同。正常对照组设计的引物很象你所谈到的PROMER2 。我就纳闷为什么这样做？ verygood wrote:

To 无事转转：

测序以后的结果分析突变主要通过序列比对初筛，可以利用Blast进行
。不过确定是否确实为突变需要谨慎 ，应扩大样本再进行分型研究。

确定是不可能做出结论
，只是提出个展望 。测序以后可以用SEQUENCEMAN软件分析，但是后面我想加个RFLP ，按照相关文献报道来进行。这样分析起来好象就有更多的数据支持
。 coldant wrote:

今天基康公司建议我直接测序
，把样本4个一组形成一个“pool？ ”来测，节省经费。他们本来的建议是正常和病人各用4例分别形成1个“pool
”来找SNP ，然后用公司的TAG MAN（一种新技术）大规模检测SNP
，但我没有这么多病人标本 。所以只好只是测序
。

请大侠看看这样好吗？如果我总共25例病人分成6个“pool”测序再分析可以吗？

先谢谢了。

呵呵，你也是在基康做吗？他们好象是用探针来检测SNP啊 。我听说探针的准确性不如直接测序
。不知道他们和你提出的是什么样的建议？：） maxon wrote:

作疾病相关研究 ，你的case 和control太少了。一般国内期刊好像也要200对200，国外一般性期刊需要400-500对500左右 。一流的杂志一般都是至少1000对1000的
。由于你经费不足
，你不可能作测序，你还是直接选用已知的位点做。因为这个基因跟多种疾病相关 ，说明这个基因很保守
，很有可能跟你所研究的疾病相关，就算没有相关 ，通过与年龄
、性别、该疾病的危险因素综合分析（就是玩数字游戏）
，一般总能发文章的 。

5555555，可是我收集不到这么多的病例呀 ，经费也有限
。

您说的直接做已知位点是什么方法啊？另外您有看过《生物学统计》这样的书吗？听说参照它就可以进行相关的分析了。上海哪个图书馆或是书店有呀？ 具体什么方法我忘了 。统计学主要就是T检验和X2 多态性分析方法有两大类：

其一
，基于家系分析，主要采用连锁不平衡方法。

其二 ，基于case-control
，如maxon所言，主要就是T检验和X2
。但是应注意control是否能代表所抽样的群体。因抽样错误而导致的假阳性结果在早期文献中比比皆是 ，这已逐渐引起大家的关注 。 无事转转wrote：

呵呵，你也是在基康做吗？他们好象是用探针来检测SNP啊
。我听说探针的准确性不如直接测序。不知道他们和你提出的是什么样的建议？：）

看样子无事转转做的工作与我的很相似
，可以多多交流！

基康公司建议：病人与对照各25例（病人只收集到25例），4例一组形成一个“pool ” ，PCR扩增所以外显子
，直接测序 。（节省费用）

申能公司建议：对每个病人进行扩增，直接测序 ，与genbank比较（不设对照组
，费用18000元/10例）

北京鼎国公司：PCR-SSCP，（正常 ，病人各25例）

请verygood
，maxon，无事转转等战友们参谋参谋 ，哪个可行？

申请斑竹们帮助
。 coldant wrote:

看样子无事转转做的工作与我的很相似
，可以多多交流！

基康公司建议：病人与对照各25例（病人只收集到25例），4例一组形成一个“pool” ，PCR扩增所以外显子，直接测序。（节省费用）

申能公司建议：对每个病人进行扩增
，直接测序，与genbank比较（不设对照组 ，费用18000元/10例）

北京鼎国公司：PCR-SSCP
，（正常，病人各25例）

请verygood ，maxon
，无事转转等战友们参谋参谋，哪个可行？

申请斑竹们帮助 。

我病例30 ，对照12
。人家的建议是直接测序。我想测序以后再做个RFLP
，因为是要写论文，所以内容不可以少 。

程宁的参与项目

李宝键教授在“展望21世纪的生命科学
”一文中谈到基因组研究计划研究重要性时 ，引用《Scinence》上“第三次技术命革”中的一句话：“下一个传大时代将是基因组革命时代
，它正处于初期阶段
。 ”在当前的研究水平上，只要涉及生命体重要现象的课题 ，几乎离不开对基因及其作用的分析。2000年6月26日，英美两国首脑会同公私两大人基因组测序集团向世人正式宣告
，人基因组的工作草图已绘制完成 。科学家把这作为生命科学进入新时代的标志，即后基因组时代(post-genome era)。因此有必要对基因组及其研究内容和进展作一个了解
。

1基因组学及其研究内容?

基因组(GENOME)一词是1920年Winkles从GENes和chromosOMEs组成的 ，用于描述生物的全部基因和染色体组成的概念。1953年Watson和Crick发现DNA双螺旋结构
，标志分子生物学的诞生，随着各学科的发展 ，当前生物学研究进入新的进代
，在生物大分子水平上将不同的研究技术和手段有机的结合以攻克生物学难题 。?

基因组研究可以理解为：(1)基因表达概况研究，即比较不同组织和不同发育阶段 、正常状态与疾病状态 ，以及体外培养的细胞中基因表达模式的差异
，技术包括传统的RTPCR，RNase保护试验 ，RNA印迹杂交
，但是其不足是一次只能做一个
。新的高通量表达分析方法包括微点阵(microarrary)，基因表达序列分析(serial analysis of gene expression ，SAGE)，DNA芯片(DNA chip)等；(2)基因产物-蛋白质功能研究
，包括单个基因的蛋白质体外表达方法，以及蛋白质组研究；(3)蛋白质与蛋白质相互作用的研究 ，利用酵母双杂交系统
，单杂交系统(one-hybrid sys　tem)，三杂交系统(thrdee-hybrid system)以及反向杂交系统(reverse hybrid system)等。

1986年美国科学家Thomas Roderick提出了基因组学(Genomics) ，指对所有基因进行基因组作图(包括遗传图谱
、物理图谱、转录图谱)
，核苷酸序列分析，基因定位和基因功能分析的一门科学 。因此 ，基因组研究应该包括两方面的内容：以全基因组测序为目标的结构基因组学(struc　tural genomics)和以基因功能鉴定为目标的功能基因组学(functional genomics)
。结构基因组学代表基因组分析的早期阶段
，以建立生物体高分辨率遗传 、物理和转录图谱为主。功能基因组学代表基因分析的新阶段，是利用结构基因组学提供的信息系统地研究基因功能 ，它以高通量
、大规模实验方法以及统计与计算机分析为特征 。随着1990年人类基因组计划(Human Genome Project
，HGP)的实施并取得巨大成就，同时模式生物(model organisms)基因组计划也在进行 ，并先后完成了几个物种的序列分析，研究重心从开始揭示生命的所有遗传信息转移到从分子整体水平对功能的研究上
。第一个标志是功能基因组学的产生
，第二个标志是蛋白质组学(proteome)的兴起。

2 结构基因组学研究内容?

结构基因组学(structural genomics)是基因组学的一个重要组成部分和研究领域，它是一门通过基因作图、核苷酸序列分析确定基因组成 、基因定位的科学 。遗传信息在染色体上 ，但染色体不能直接用来测序
，必须将基因组这一巨大的研究对象进行分解，使之成为较易操作的小的结构区域 ，这个过程就是基因作图
。根据使用的标志和手段不同
，作图有三种类型，即构建生物体基因组高分辨率的遗传图谱、物理图谱
、转录图谱。

2.1遗传图谱

通过遗传重组所得到的基因在具体染色体上线性排列图称为遗传连锁图 。它是通过计算连锁的遗传标志之间的重组频率 ，确定他们的相对距离
，一般用厘摩(cM，即每次减数分裂的重组频率为1%)来表示。绘制遗传连锁图的方法有很多 ，但是在DNA多态性技术未开发时
，鉴定的连锁图很少，随着DNA多态性的开发 ，使得可利用的遗传标志数目迅速扩增
。早期使用的多态性标志有RFLP(限制性酶切片段长度多态性)、RAPD(随机引物扩增多态性DNA) 、AFLP(扩增片段长度多态性)；80年代后出现的有STR(短串联重复序列，又称微卫星)DNA遗传多态性分析和90年代发展的SNP(单个核苷酸的多态性)分析。

2.2物理图谱

物理图谱是利用限制性内切酶将染色体切成片段
，再根据重叠序列确定片段间连接顺序，以及遗传标志之间物理距离［碱基对(bp)或千碱基(kb)或兆碱基(Mb)的图谱 。以人类基因组物理图谱为例 ，它包括两层含义
，一是获得分布于整个基因组30 000个序列标志位点(STS，其定义是染色体定位明确且可用PCR扩增的单拷贝序列)
。将获得的目的基因的cDNA克隆 ，进行测序
，确定两端的cDNA序列，约200bp ，设计合成引物
，并分别利用cDNA和基因组DNA作模板扩增；比较并纯化特异带；利用STS制备放射性探针与基因组进行原位杂交，使每隔100kb就有一个标志；二是在此基础上构建覆盖每条染色体的大片段：首先是构建数百kb的YAC(酵母人工染色体) ，对YAC进行作图
，得到重叠的YAC连续克隆系，被称为低精度物理作图 ，然后在几十个kb的DNA片段水平上进行，将YAC随机切割后装入粘粒的作图称为高精度物理作图.

2.3转录图谱?

利用EST作为标记所构建的分子遗传图谱被称为转录图谱。通过从cDNA文库中随机条区的克隆进行测序所获得的部分 cDNA的5＇或3＇端序列称为表达序列标签(EST)　
，一般长300～500bp左右 。一般说，mRNA的3＇ 端非翻译区(3＇-UTR)是代表每个基因的比较特异的序列 ，将对应于3＇-UTR的EST序列进行RH定位
，即可构成由基因组成的STS图
。截止到1998年12月底，在美国国家生物技术信息中心(NCBI)数据库中分布的植物EST的数目总和已达几万条 ，所测定的人基因组的EST达180万条以上。这些EST不仅为基因组遗传图谱的构建提供了大量的分子标记
，而且来自不同组织和器官的EST也为基因的功能研究提供了有价值的信息 。此外，EST计划还为基因的鉴定提供了候选基因(cand　idantes)
。其不足之处在于通过随机测序有时难以获得那些低丰度表达的基因和那些在特殊环境条件下(如生物胁迫和非生物胁迫)诱导表达的基因。因此 ，为了弥补EST计划的不足
，必须开展基因组测序 。通过分析基因组序列能够获得基因组结构的完整信息，如基因在染色体上的排列顺序 ，基因间的间隔区结构
，启动子的结构以及内含子的分布等
。

3功能基因组学研究?

功能基因组学(functional genomics)又往往被称为后基因组学(postgenomics)，它利用结构基因组所提供的信息和产物 ，发展和应用新的实验手段，通过在基因组或系统水平上全面分析基因的功能
，使得生物学研究从对单一基因或蛋白质的研究转向多个基因或蛋白质同时进行系统的研究。这是在基因组静态的碱基序列弄清楚之后转入基因组动态的生物学功能学研究 。研究内容包括基因功能发现
、基因表达分析及突变检测。基因的功能包括：生物学功能，如作为蛋白质激酶对特异蛋白质进行磷酸化修饰；细胞学功能 ，如参与细胞间和细胞内信号传递途径；发育上功能
，如参与形态建成等采用的手段包括经典的减法杂交，差示筛选 ，cDNA代表差异分析以及mRNA差异显示等
，但这些技术不能对基因进行全面系统的分析
。新的技术应运而生，包括基因表达的系统分析 ，cDNA微阵列
，DNA芯片等。鉴定基因功能最有效的方法是观察基因表达被阻断或增加后在细胞和整体水平所产生的表型变异，因此需要建立模式生物体 。

比较基因组学(Comparative Genomics)是基于基因组图谱和测序基础上 ，对已知的基因和基因组结构进行比较
，来了解基因的功能、表达机理和物种进化的学科
。利用模式生物基因组与人类基因组之间编码顺序上和结构上的同源性，克隆人类疾病基因 ，揭示基因功能和疾病分子机制，阐明物种进化关系
，及基因组的内在结构。目前从模式生物基因组研究中得出一些规律：模式生物基因组一般比较小，但编码基因的比例较高 ，重复顺序和非编码顺序较少；其G+C%比较高；内含子和外显子的结构组织比较保守
，剪切位点在多种生物中一致；DNA 冗余，即重复；绝大多数的核心生物功能由相当数量的orthologous蛋白承担；Synteny连锁的同源基因在不同的基因组中有相同的连锁关系等 。模式生物基因组研究揭示了人类疾病基因的功能 ，利用基因顺序上的同源性克隆人类疾病基因
，利用模式生物实验系统上的优越性，在人类基因组研究中的应用比较作图分析复杂性状 ，加深对基因组结构的认识
。 此外
，可利用诱变技术测定未知基因，基因组多样性以及生物信息学（Bioinformatics）的应用。

4蛋白质组学研究

基因是遗传信息的携带者 ，而全部生物功能的执行者却是蛋白质
，它有自身的活动规律，因而仅仅从基因的角度来研究是远远不够的 ，必须研究由基因转录和翻译出蛋白质的过程，才能真正揭示生命的活动规律
，由此产生了研究细胞内蛋白质组成及其活动规律的新兴学科—　—蛋白质组学（proteomics） 。蛋白质组（proteome）是由澳大利亚Macquarie大学的Wilkins和Williams于1994首先提出，并见于1995年7月的“Electrophonesis
”上 ，指全部基因表达的全部蛋白质及其存在方式
，是一个基因 、一个细胞或组织所表达的全部蛋白质成分，蛋白质组学是对不同时间和空间发挥功能的特定蛋白质群体的研究
。它从蛋白质水平上探索蛋白质作用模式
、功能机理、调节控制以及蛋白质群体内相互作用 ，为临床诊断 、病理研究
、药物筛选、药物开发 、新陈代谢途径等提供理论依据和基础。? 蛋白质组学旨在阐明生物体全部蛋白质的表达模式及功能模式
，内容包括鉴定蛋白质表达
、存在方式（修饰形式）、结构 、功能和相互作用方式等 。它不同于传统的蛋白质学科，是在生物体或其细胞的整体蛋白质水平上进行的 ，从一个机体或一个细胞的蛋白质整体活动来揭示生命规律
。但由于蛋白质具有多样性和可变性
，复杂性，低表达蛋白质难以检测等 ，应该明确其研究的艰难性。总体上研究可以分为两个方面：对蛋白质表达模式（或蛋白质组成）研究
，对蛋白质功能模式（目前集中在蛋白质相互作用网络关系）研究 。对蛋白质组研究可以提供如下信息：从基因序列预测的基因产物是否以及何时被翻译；基因产物的相对浓度；翻译后被修饰的程度等。由于蛋白质数目小于基因组中开放阅读框（ORF, open reading frame）数目，因此提出功能蛋白质组学（functional proteomics） ，功能蛋白质指在特定时间、特定环境和试验条件下基因组活跃表达的蛋白质，只是总蛋白质组的一部分
。功能蛋白质组学研究是位于对个别蛋白质的传统蛋白质研究和以全部蛋白质为研究对象的蛋白质研究之间的层次
，是细胞内与某个功能有关或某种条件下的一群蛋白质。?

对蛋白质组成分析鉴定，要求对蛋白质进行表征化 ，即分离
、鉴定图谱化
，包括两个步骤：蛋白质分离和鉴定 。双向凝胶电泳（2-DGE）和质谱（MS）是主要的技术
。近年来，有关技术和生物信息学在不断并迅速开发和发展中。蛋白质组研究技术体系包括：样品制备；双向聚丙烯酰胺凝胶电泳（two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis,2-D PAGE）；蛋白质的染色；凝胶图像分析；蛋白质分析；蛋白质组数据库 。其中三大关键是：双向凝胶电泳技术、质谱鉴定 、计算机图像数据处理与蛋白质数据库
。

5与基因组学相关学科诞生?

随着基因组学研究的不断深入 ，人类有望揭示生命物质世界的各种前所未知的规律
，完全揭开生命之谜，进而驾驶生命 ，使之为人类的社会经济服务。基因组研究和其它学科研究交叉
，促进一些学科诞生，如营养基因组学（nutritional genomics） ，环境基因组学（environmental genomics）
，药物基因组学（phamarcogenomics），病理基因组学（pathogenomics） ，生殖基因组学(reproductive genomics)，群体基因组学(population genomics)等 。其中
，生物信息学正成为备受关注的新型产业的支撑点
。?

生物信息学是以生物大分子为研究，以计算机为工具 ，运用数学和信息科学的观点
、理论和方法去研究生命现象、组织和分析呈指数级增长的生物信息数据的一门科学。研究重点体现在基因组学和蛋白质两个方面 。首先是研究遗传物质的载体DNA及其编码的大分子量物质
，以计算机为工具，研究各种学科交叉的生物信息学的方法 ，找出其规律性
，进而发展出适合它的各种软件，对逐步增长的DNA 和蛋白质的序列和结构进行收集 、整理
、发布、提取 、加工
、分析和发现
。由数据库、计算机网络和应用软件三大部分组成。其关注的研究热点包括：序列对比 ，基因识别和DNA序列分析
，蛋白质结构预测，分子进化 ，数据库中知识发现（Knowledge Discovery in Database, KDD） 。这一领域的重大科学问题有：继续进行数据库的建立和优化；研究数据库的新理论 、新技术
、新软件；进行若干重要算法的比较分析；进行人类基因组的信息结构分析；从生物信息数据出发开展遗传密码起源和生物进化研究；培养生物信息专业人员
，建立国家生物医学数据库和服务系统［5］。20世纪末生物学数据的大量积累将导致新的理论发现或重大科学发现
。生物信息学是基于数据库与知识发现的研究，对生命科学带来革命性的变化 ，对医药、卫生 、食品、农业等产业产生巨大的影响。

邹承鲁教授在谈论21世纪的生命科学时讲到，生物学在20世纪已取得巨大的发展
，数理科学广泛而又深刻地深入生物学的结果在新的高度上揭示了生命的奥妙，全面改变了生物学的面貌 。生物学不仅是当前自然科学发展的热点 ，进入21世纪后将仍然如此
。科学家称21世纪是信息时代。生物科学和信息科学结合
，无疑是多个学科发展的必然结果 。

主持与参加项目

1． 国家自然科学基金《非叶酸缺乏性NTDs的PAX1基因克隆和表达分析》（30371486）2004-2006，主持人
。

2． “973”国家重大基础科研项目：衰老机理与老年疾病防治策略的基础研究 ，第九分课题：主要老年病分子流行病学及长寿基因探索,。参加；主持单位：解放军总院（301）及卫生部老年医学研究所 。

3． 国家计生委‘十.五’规划《甘肃省出生缺陷干预工程》（甘计生委发（2001）18号）
，2001-2008，专家组成员 ，负责基因诊断
。

4． 2002年甘肃省“医药学产学 ”项目《用孕妇外周血胎儿细胞进行产前基因诊断的研究》
，（01CX-03，02CX?04）项目负责人。

5． 国家人口计生委《国家计划生育系统开展出生缺陷干预工作的研究》2004年-2005年 ，主要技术负责人 。

6． 国际癌症基金会-比尔?盖茨专项基金资助项目《全球多中心宫颈癌快速筛查技术与预防研究（START）》2005-2008
，参加
。

7． “十五
”国家科技攻关计划－“大型紧缺金属矿产资源基地综合勘查与高效开发技术研究”之“镍精炼生产工艺产业化技术 ”重大项目（2001BA609A-19）中“急性羰基镍中毒救治与防护的研究
”， 项目负责人之一。

8． 金川公司项目《生产一线人员体内镍
、钴和铜的监测》2005-2008 ，项目负责人之一 。

9． 国家十一五科技支撑重大项目《农村卫生适宜技术及产品研究与应用-慢性非传染性疾病等疾病防治的技术研究》2007-2011年，参加
，

10． 国家“十五”攻关重点项目《农村卫生适宜技术推广示范研究-甘肃省农村卫生适宜技术推广示范研究》2004-2006,(2004 BA715 B01 2004-2006),参加。

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